宣告破产（这家Biotech如何落入如此境地）

美国生物科技板块正在经历20年以来最大的一波衰退，更多应对不足的Biotech公司倒在了黎明之前。 2022年6月2日，美国纳斯达克上市公司Zosano Pharma，向美国特拉华州破产法院提交了自愿救济申请，正式宣告破产。值得注意的是，截至2022年6月10日美股收盘，Zosano Pharma的股价已跌至0.56美元/股，相比上市后的最高价（前复权）8680美元/股下跌超过99.99％，总市值已经不足300万美元。宣告破产（这家Biotech如何落入如此境地） Zosano Pharma究竟是一家什么样的Biotech？是什么导致它经历了几乎断崖式的暴跌，并无人搭救，最终万劫不复走向破产？ Zosano Pharma的前身，是强生公司于2006年成立旨在使用透皮给药系统Macroflux开发多个产品的公司 Macroflux Corporation。 Macroflux系统基于一个小型贴片和涂药器，旨在为经皮递送治疗性蛋白质、肽和疫苗提供无针解决方案，同时将满足无痛及方便的药物给药与快速递送和高生物利用度。Macroflux系统的贴片包含一个薄钛屏幕和精确的药物涂层微突起，当应用于皮肤时，会形成穿过皮肤外层的表面通路，从而允许分子运输。在从强生分拆出去之前，MacrofluxCorporation已经在超过300名受试者身上使用Macroflux系统成功完成了涉及五种不同药物给药的早期临床试验。 2007年5月31日，MacrofluxCorporation正式更名为Zosano Pharma，并且由曾任百时美施贵宝医学影像总裁Cory Zwerling担任CEO独立运作。 2007年当年，Zosano Pharma便完成了9000万美元的风险投资，由New Enterprise Associates（NEA）、Nomura Phase4 Ventures、HBM BioVentures和 ProQuest Investments参与投资。成立之初，Zosano Pharma第一个重点开发的产品是甲状旁腺激素透皮给药系统（ZP-PTH）以治疗骨质疏松，并且取得了不错的研发进展。 2009年7月，由于ZP-PTH不断披露积极临床数据，ZosanoPharma成功完成了3000万美元的新一轮融资，由Nomura Phase4 Ventures 领投，公司老股东包括New Enterprise Associates、HBM BioVentures 和ProQuest Investments 都参与了本轮融资。所得款项将主要用于ZP-PTH的3期临床开发以及制造准备。 2011年2月，Zosano与日本旭化成（AKP）就ZP-PTH项目签订独家协议，日本旭化成获得ZP-PTH在日本、韩国、中国开发和商业化独家权利，Zosano获得750万美元首付款及超过2500万美元的与研发、监管、上市有关的里程碑付款。 2014年2月5日，Zosano与诺和诺德签订许可协议，诺和诺德与Zosano合作，通过使用Zosano的微针贴片系统，为索马鲁肽治疗2型糖尿病研发新的给药方式。 2014年12月2日，礼来与Zosano就ZP-PTH达成合作协议，Zosano已授予礼来公司在全球范围内将 ZP-PTH 商业化的独家许可。礼来将在Zosano完成首次公开发行股票的同时对 Zosano 进行高达1500万美元的股权投资，并在达到某些监管和销售里程碑时额外支付高达3亿美元的里程碑付款和高达1.25亿美元的销售分成。 2015年1月27日，Zosano以11美元/股的发行价成功IPO登陆美国纳斯达克市场，成功募到4500万美元。然而IPO之后，Zosano的情况开始急转直下。诺和诺德、礼来接连离开 Zosano上市后不到半年，诺和诺德宣布终止与Zosano的BD交易。消息披露后，Zosano股价应声下跌近30％。如果说诺和诺德终止合作对Zosano来说是轻微打击，那么2个月后，礼来宣布与Zosano解约，则是致命一击。糖尿病巨头的接连解约，重挫了Zosano，Zosano也被Business CNN评为“2015年度IPO表现最差的五支股票”。曾经与之携手的合作伙伴纷纷跑路，让市场对这家biotech的信任度垂直下降，直接造成Zosano当年股价下跌43％，市值也由IPO时的1.3亿美元“拦腰折断”降至4200万美元。实际上，即使被巨头公司接连遗弃，也并没有让对失败相当包容的纳斯达克市场，彻底放弃Zosano。上市公司信息显示，Zosano分别于2017年3月2日及12月22日完成了两次上市后公开发行再融资，分别募得2550万美元及5000万美元，真正导致Zosano走入深渊，并在大衰退中破产的，还是它自己“作死”的产品研发表现。产品接连失败初创阶段的Zosano，有着丰富的产品管线。2015年，Zosano通过IPO募集6000万资金，现金流充裕的它决定偏头痛、糖尿病和骨质疏松“三管齐下”。然而3年过去，不但没有一个产品完成研发，资金却几近底朝天。要知道，和新药研发平均周期相比，3年才走了不到一半。无奈之下，Zosano决定项目和资源战略重组，考虑到偏头痛市场未被满足的患者需求旺盛，公司高层在与FDA 磋商后，决定将公司重点放在了推进偏头痛产品ZP-Triptan（M207项目）。同时，由于诺和诺德和礼来这两个战略合作伙伴的退出，Zosano暂停了ZP-PTH和ZP-Glucagon两个产品的临床开发。当时Zosano的CEO Dr. Alataris表示：“在与FDA就偏头痛产品的批准要求沟通之后，我们相信，除了所需的长期安全性研究外，一项关键的功效研究将足以使我们获得FDA 的批准。” 孤注一掷后，Zosano接下来五年内专攻M207项目，并取得显著进展，2017年2月，Zosano Pharma宣布其M207的3.8mg剂量在偏头痛的关键疗效试验中满足两个共同主要终点，并宣布于半年后启动M207作为偏头痛急性治疗的长期安全性研究用于FDA批准，一周内股价涨幅逾150％，期间公司进行了数轮的融资，市场反应均较好。 2019年12月23日，Zosano宣布M207递交FDA审批，同时，公司开始陆续签订合作协议推广M207商业化。可以看得出，Zosano在对待M207的研发上投入足够的心血和资金，并坚信该产品获批已是板上钉钉，并将为偏头痛患者带来福音产品。然而，2020年9月，FDA对M207亮出红灯，就其NDA临床药理学部分提出两点问题。首先，FDA 提出了关于在两项药代动力学研究的五名受试者中观察到的意外高血浆浓度的佐米曲普坦以及来自这些受试者的数据如何影响申请的整体临床药理学部分的问题；其次，FDA对公司临床试验中接受不同批次 Qtrypta 的受试者之间观察到的佐米曲坦暴露差异提出了质疑。这对于资金即将耗尽，就等着将M207打造成明星产品的Zosano来说无疑是致命打击。公司在多次会议沟通失败后，最终得到了FDA给出的“十二个月的延期重新提交M207 新药申请”通知，不得不停止M207项目的继续推进。停掉项目的原因也很简单，当时Zosano可用的现金及现金等价物已不足1000万美元，若是继续在M207项目上耗下去，一来公司难再融资，二来可用资金无法支持新项目研发。为了公司能够持续发展，M207的赌局以失败告终。如此一来，Zosano需要继续寻找新的产品，扭转局面。 2021年，Zosano宣布在其微针贴片系统上成功研制出 COVID-19候选疫苗，紧接着又披露数据证明，经微针贴片系统的三价流感疫苗与更高剂量的疫苗肌肉注射相比具有可比的免疫原性。这些信息使得Zosano再融资1540万美元，也是Zosano在宣布破产前的最后一次挣扎。然而，在2022年开始的生物科技板块衰退中，整个大环境不佳，让Zosano更添重负。上市公司数据显示，2019年、2020年及2021年Zosano的营业总收入为0美元、220万美元及790万美元，营业总支出为3720万美元、3298万美元及3232万美元，净利润为-3759万美元、-3337万美元及-2993万美元。而截至2021年12月31日，Zosano期末现金及现金等价物余额仅剩下1150万美元。如今已经到2022年年中，由Zosano烧钱速度判断，其资不抵债，申请破产也是意料之中了。失败就应该放弃希望？回顾Zosano一路的状况，它经历了所有biotech最害怕的噩梦，公司所有寄予厚望的在研产品无一逃出被暂停或失败的结局，产品研发的资金依靠着新一轮募股强撑，最终市场不再为其买单，Zosano也在这一轮退潮中退出了市场竞争。自2015年IPO到2022年宣布破产，Zosano Pharma的现金及现金等价物价值走势（上图）如出一辙。由于没有研发出能为公司带来收益的产品，十年来公司的资金运转完全靠着市场融资，直至研发耗尽资金后发起再一轮融资。但即使这样，Zosano也在行业内奋战近10年，纳斯达克市场的包容在其中扮演了很重要的角色。美国生物技术行业走在全球前沿，其市场对biotech容错高是其中一关键因素。投资人对研发创新中的波折、失败，有更强的接受能力。反观国内的投资环境，是否会允许一家企业上市后产品研发反复失败，或者说从未成功？事实上，对于生物技术行业来说，成功是罕见的，无论行情如何，90％的生物医药创新都可能面临失败。但同时，因为那些没有失败的10％的创新，全人类未被攻克的疾病难题得到进一步解决，biotech及MNC能靠这些创新产生千亿级的收入，由此产生的现金流又回流到医药行业，反哺创新。由此，只有国内资本市场正确认识到生物技术行业的本质，对创新路上的失败有科学理性的认识，给足本土biotech信心和后备资源，中国的生物技术行业才能迎来更大的突破性进展。毕竟，生物医药创新的成功，属于那些无数次失败也不放弃希望，基于科学和理性踏实做事的人。